文章来源

中华肝脏病杂志，.28（4）：-

作者：段钟平

DOI：10./cma.j.cn-0318-

摘要

肝衰竭病情重、进展快、病死率甚高，在肝衰竭发生前期进行早期预警，早期干预，对改善患者预后至关重要。目前关于肝衰竭前期的诊断标准尚不统一，关于肝衰竭前期的研究主要集中在乙型肝炎相关肝衰竭人群中进行，现就目前肝衰竭前期早期诊断、预警及治疗展开讨论。

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[1]。基于病史、起病特点及病情进展速度，我国将肝衰竭分为四类：急性肝衰竭（acuteliverfailure，ALF）、亚急性肝衰竭（subacuteliverfailure，SALF）、慢加急性肝衰竭（acute-on-chronicliverfailure，ACLF）和慢性肝衰竭（chronicliverfailure，CLF）。我国慢加急性肝衰竭病例多见，根据临床表现的严重程度，慢加急性肝衰竭可分为早期、中期和晚期。目前确切有效的治疗手段仍然是肝移植治疗，尤其对于肝衰竭中晚期患者，内科治疗效果差，病死率高，更迫切地需要肝移植以挽救生命。但鉴于肝源紧缺、肝移植手术存在高风险、高费用等问题，多年来肝病专家致力于如何实现肝衰竭早期诊断、早期干预，结合病因治疗及对症综合治疗，阻止病情进一步恶化，改善患者预后。肝衰竭诊断是一种对肝功能状态的描述，是在肝脏受到打击后出现肝损伤过程中某一阶段的功能诊断，在未达到肝衰竭诊断标准时的前期，即肝衰竭前期，如能早期判断病情发展趋势，早期个体化干预，不仅利于病情恢复，更利于医疗资源合理配置。本期《中华肝脏病杂志》的“肝衰竭的前期诊断、治疗思考”重点号特邀相关领域专家学者围绕当前肝衰竭前期的最新进展及热点问题撰写一系列专家论坛文章和论著。邓国宏教授、韩涛教授、游绍莉教授、李海教授分别就肝衰竭前期的发病机制进展、早期预警及早期干预、临床特征及诊断、治疗等多个问题，进行归纳总结，提炼观点。浙江大医院李君教授分享了肝衰竭前期临床队列的特征，首都医科医院陈煜教授提出了肝衰竭患者转归的动态分型概念，观点新颖实用，相信通过本期专题内容，不仅能够为临床医生传达最新的肝衰竭诊疗知识，同时也提供新的科研思路。

1、肝衰竭前期诊断

我国年发布的肝衰竭诊治指南[2]首次引入了肝衰竭前期的概念，肝衰竭前期定义为：（1）极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；（2）黄疸升高：总胆红素（TBil）≥51μmol/L，但≤μmol/L，且每日上升≥17.1μmol/L；(3)有出血倾向，40%凝血酶原活动度（prothrombinactivity，PTA）≤50%[或1.5国际标准化比值（internationalnormalizedratio，INR）≤1.6]。该标准只是强调了肝衰竭前期胆红素及凝血功能改变，但肝衰竭发生时往往伴随肝细胞广泛水肿、坏死，继而出现转氨酶大量释放，大部分肝衰竭前期患者表现出血清转氨酶显著升高，随着转氨酶的下降，同时胆红素逐渐升高，酶胆分离的现象出现提示肝衰竭发生的可能。受不同地区经济卫生条件、患者的临床症状及个人耐受性等各方面因素影响，患者来院就诊时处于不同疾病进展阶段，并不一定能观察到每个患者典型的疾病发展过程，故将转氨酶指标纳入肝衰竭前期的诊断中能够更早地预警肝衰竭，更早地引起首诊医生重视。我国毛青教授团队[3-4]通过分析HBV-ACLF患者疾病进展过程的研究，提出了不同于指南的肝衰竭前期诊断标准：TBil每天升高大于34μmol/L或TBil≥μmol/L、40%PTA≤60%，并且血清ALT≥10×正常上限值（normalupperlimit，ULN）。日本学者Tsubota等[5]同样以慢性乙型肝炎患者为研究对象，将慢性乙型肝炎严重急性恶化，相当于国内的肝衰竭前期诊断定义为：ALT≥10×ULN，或ALT≥2倍基线值；TBil≥51μmol/L；PTA＜70%。有学者[6]比较了上述不同诊断标准的应用价值，发现符合上述诊断标准患者的ACLF发生率较低，实际发生ACLF的患者中仅有25.3%能够被现有诊断标准检出，提示上述诊断标准并不完全适用于我国HBV-ACLF前期患者的诊断。我国年版的肝衰竭指南中将肝衰竭前期诊断标准更新为：（1）极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；（2）丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶（AST）大幅升高，黄疸进行性加深（85.5μmol/L≤TBil＜μmol/L）或每日上升≥17.1μmol/L；（3）有出血倾向，40%＜PTA≤50%（INR＜1.5）。该版指南不仅将转氨酶纳入到肝衰竭前期诊断中，在其他分期中也加入了转氨酶的动态变化趋势，更能体现肝衰竭动态演变过程；但并没有具体界定转氨酶升高的程度。其次，对于之前的肝衰竭前期诊断中关于INR的界定进行了调整，并将胆红素升高程度提高到ULN的5倍以上且10倍以下。但该版指南仍未界定达到上述指标的时间窗，对于该标准能否准确预测肝衰竭的发生，及早诊断且避免医疗资源浪费，仍有待进一步研究。

2、肝衰竭前期预警及治疗

由于我国肝衰竭的主要病因仍是以HBV感染为主，关于肝衰竭前期预警及治疗相关研究大多数都在HBV-ACLF前期患者中进行，目前的研究结果显示影响肝衰竭前期患者进展至肝衰竭的因素主要包括年龄、肝性脑病、基线TBil、基线MELD评分、PTA水平和CTP评分等常见的临床指标[7-8]，以及外周血中参与免疫反应的Toll样受体3和Toll样受体4的表达[9]，反映肝细胞的坏死和凋亡的指标如血清M30和M65水平，对ACLF均有一定的预警作用。但鉴于研究对象的异质性、诊断标准的不同，目前没有公认的肝衰竭前期预警指标。在肝衰竭前期，患者尚未出现严重凝血功能障碍时，可以尝试开展肝穿刺活组织学检查（经颈静脉肝内穿刺活组织学检查），更直观地观察肝细胞病变情况，探索根据肝脏病理结果预测肝衰竭发生可能，同时可以结合肝脏影像检查结果判断病情变化趋势。由于肝衰竭的复杂性，单因素指标很难准确评价肝功能损伤程度并判断患者的病情进展。越来越多的学者致力于构建多因素指标的综合模型来预警疾病进展趋势。随着对肝衰竭发病机制认识的日益深入，具有潜在肝衰竭预警价值的新型标志物不断涌现，包括免疫和炎症反应相关指标、氧化应激相关指标、肝细胞死亡和再生相关指标等，为肝衰竭的早期预警及新的治疗手段开发提供了新思路。随着生物信息工程技术的不断进步，基因组学、代谢组学、蛋白组学等技术同样可用于筛选肝衰竭预警指标。

在肝衰竭前期治疗方面，以抗病毒治疗及激素治疗研究为主。随着乙型肝炎抗病毒药物的更新换代，目前对于肝衰竭前期患者推荐应用一线抗病毒药物治疗（恩替卡韦/替诺福韦酯/富马酸丙酚替诺福韦），早期快速抑制HBV复制有利于病情恢复，避免进展至肝衰竭。在抗病毒治疗的基础上，早期联合激素治疗可以有效抑制过度的免疫反应，使肝衰竭前期患者获益。近年来，基于人工肝技术可以清除各种毒素或炎症因子的背景下，有研究[10]发现人工肝治疗能够改善肝衰竭前期患者临床指标，有望防止患者进展至肝衰竭，但人工肝治疗在肝衰竭前期患者中的应用价值仍在探索阶段。

目前，肝衰竭前期研究以乙型肝炎相关肝衰竭为主，但随着卫生经济条件的改善，我国肝衰竭患者的病因组成也逐渐发生改变。对于乙型肝炎患者，目前指南[11]推荐使用强效抑制病毒复制、高耐药屏障的抗病毒药物，并且医疗卫生系统的改革，使这些一线抗病毒药物的可及性及患者依从性提高，同时在这个高度信息化时代，乙型肝炎患者获取科普知识的途径增加，乙型肝炎防控知识知晓度提高，促使患者的治疗依从性提高，因不规律服药或停药诱发HBV再激活的情况有所下降，且随着乙型肝炎相关指南的更新，对应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的乙型肝炎患者有了更规范的预防性抗病毒治疗，也进一步避免了因HBV再激活而诱发肝衰竭。但也可以看到，随着国民健康意识增强，各类保健品、膳食补充剂等不规范应用较为普遍，我国药物性肝损伤发病率逐年升高，由此诱发的肝衰竭也呈上升趋势。因此，我们不仅要