尹友生,孙维言.妊娠合并尿路感染的诊断与治疗［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(4)：-.
尿路感染是妊娠期最常见的感染之一，严重的尿路感染对母亲和胎儿都可能产生不良影响。及时的诊断和治疗可以有效地避免妊娠期尿路感染的不良后果，但妊娠期抗生素的使用存在一定的风险。本文通过查阅国内外的文献，总结了妊娠期合并尿路感染的诊断标准及治疗方案，为临床防治妊娠期尿路感染及抗生素的选择提供依据。
妊娠;尿路感染;抗生素
尿路感染（urinarytractinfection，UTI）是妊娠期最常见的感染之一，发生率约为10.2%；妊娠期妇女发生尿路感染是普通女性的2倍［1］；尿路感染按其发生部位分为下尿路感染和上尿路感染［2］；按有无症状分为无症状性尿路感染和症状性尿路感染［3］，其发生率分别为13.0%和17.9%［4］。无症状性尿路感染是指尿培养细菌阳性但无尿路感染的症状，这是最常见的形式，常发生于妊娠第1个月，其中10％~40%病例在妊娠期出现急性肾盂肾炎，因此建议在妊娠早期应该常规对孕妇进行尿培养检查；症状性尿路感染包括下尿路感染(急性膀胱炎)和上尿路感染(急性肾盂肾炎)，严重妊娠期尿路感染可引起感染性休克、妊娠期高血压综合征、贫血等，并可引起胎儿宫内发育迟缓、早产、呼吸窘迫综合征、先天畸形及胎儿死亡等严重后果［5］。
一、妊娠期尿路感染的易感因素
妊娠期妇女易患尿路感染可能与以下因素有关［6-8］∶(1)妊娠期因孕酮等激素分泌增加，松弛尿路平滑肌，减弱蠕动、尿流减慢，容易造成细菌繁殖；(2)因子宫不断增大对膀胱和输尿管造成压迫，膀胱也可因此发生移位；(3)肾盂、肾盏以及输尿管各段在骨盆入口以上有所扩张，造成尿液瘀滞；(4)与其他人群相比，妊娠期尿液中氨基酸、葡萄糖及水溶性维生素等物质相对较多，利于细菌繁殖生长。此外，年龄≥35岁、受教育程度、个人尿路感染史、分娩史、流产史以及贫血、合并妊娠期糖尿病等都是妊娠合并尿路感染的危险因素［1］。同时有研究发现妊娠期尿路感染多发生于妊娠晚期，可能是由于尿道扩张最早开始于第六周，在22~24周达到最大［9］。
二、妊娠合并尿路感染的诊断
妊娠期尿路感染的诊断与一般尿路感染基本相似，即尚无明确诊断标准，缺乏一定的准确性。妊娠期尿路感染可有典型症状，如尿路刺激征、血尿、腰痛、发热等；不典型症状，如单纯发热、乏力等；也可无任何临床症状，即无症状性尿路感染。临床上妊娠期急性膀胱炎典型表现为尿频、尿急、尿痛、脓尿和血尿等尿路刺激症状，一般不伴发热、乏力等全身症状，但以上症状均不是妊娠期尿路感染所特有，非尿路感染的妊娠妇女也可能出现上述症状。妊娠期急性肾盂肾炎典型的症状、体征亦与非妊娠期妇女相似，主要表现为腰痛、尿路刺激征等泌尿系症状，伴随发热、乏力、恶心和呕吐等全身症状，同时可有肾区叩击痛等体征，但缺乏特异性。由于妊娠期尿路感染的症状及体征的多样性及非特异性，单纯通过临床表现诊断误诊率高达33%［10］。
妊娠期尿路感染的致病菌谱与非妊娠期妇女基本相似,由于女性尿道相对较短而且接近肛门，来源于消化道的微生物常常定植于泌尿系统。最常见的致病菌是大肠杆菌［11］，其次为肺炎克雷伯菌，奇异变形杆菌，肠球菌，葡萄球菌，产气肠杆菌等。目前诊断妊娠期尿路感染的标准仍是依据尿沉渣计数(WBC＞5/HP)与微生物学检测：清洁中段尿培养检出单种菌落数＞cfu/ml，即可诊断。尿培养菌落计数仍然是诊断妊娠尿路感染的金标准。最近美国感染病协会/欧洲临床微生物学和传染病学会的指南其诊断标准为：(1)急性单纯性尿路感染：症状+尿中白细胞＞10个/mm3或清洁中段尿培养单种病原体＞cfu/ml；(2)急性单纯性肾盂肾炎：症状+尿中白细胞＞10个/mm3或清洁中段尿培养单种病原体＞cfu/ml；(3)无症状菌尿：无尿道刺激症状+尿中白细胞＞10个/mm3或间隔大于24h的连续两次尿培养病原体＞cfu/ml（也有学者认为应＞cfu/ml［12］）；(4)复杂性尿路感染：女性清洁中段尿培养单种病原体＞cfu/ml或男性清洁中段尿培养单种病原体＞cfu/ml，合并泌尿系疾病（解剖或功能方面），或导尿管中尿路感染；(5)复发性尿路感染：在过去的12个月里，至少3次尿培养有与上次感染相同的病原体记录并且没有泌尿系统结构或功能异常改变［9］。
三、妊娠合并尿路感染的治疗
（一）妊娠期抗生素使用的分类
关于妊娠期间使用药物的风险分类，最常用的是美国食品及药品管理局根据抗生素在妊娠期应用危险性的分类：A：妊娠期患者可安全使用；B：有明确指征时使用；C：在确有应用指征时充分权衡利弊决定是否选用；D：避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用；X：禁用。然而，这个分类是否有足够的证据还存在争议［13］。常用的药物的具体种类如下：
1.β内酰胺类：杀菌性抗生素，抑制细菌细胞壁合成，具有低毒性以及极低的致畸率或胎儿中毒风险［14］，怀孕期间可照常使用［15］，属于B类。但是此类药物的过敏反应和胃肠道副作用大，并且细菌耐药性强，这都限制了它的使用。此类药物肾脏清除率在妊娠期间更快，可达到50%，所以应调整剂量［16］。(1)青霉素类：青霉素穿过胎盘的能力较低。在动物实验已经发现孕期头三个月接触氨苄青霉素可导致腭裂和胎儿肢体缺陷的概率［17］，但在人体尚未证实［14］。青霉素类各亚型之间无安全性差异。（2）头孢菌素类：胎盘转移率高，在羊水中和胎儿体内均可达到治疗浓度，有研究证实头孢替坦会引起严重的免疫性溶血性贫血［16］。但头孢氨苄、头孢曲松、头孢吡肟、头孢哌酮等该类抗菌素至今在人体内尚未发现对胎儿的致畸作用，可用于妊娠全过程。其他β内酰胺类抗生素，例如氨曲南和碳青霉烯类和β内酰胺酶抑制剂，均可穿过胎盘，在胎儿体内达到高血药浓度。如果强烈需要，可以在妊娠期间使用［16］。
2.磷霉素：杀菌性抗生素，可抑制细菌细胞壁合成。此类药物几乎完全由肾脏排泄，在尿液中可保持高浓度，尤其适用于下尿路感染的治疗。目前的研究表明，磷霉素是安全的［16，18］，属于B类。
3.呋喃妥因：属于B类。为抑菌性抗生素，可改变细菌的糖代谢,有效的抑制腐生葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌，但不针对变形杆菌属，沙雷氏菌属或假单胞菌属。此类药物出现的最高浓度在泌尿道，血药浓度较低,且因其组织扩散能力低，不是最佳的肾盂肾炎治疗药物［18］。呋喃妥因可产生溶血作用，可能与胎儿红细胞酶系统没有完全开发有关［16］。
4.喹诺酮类：属于C类。可使细菌DNA损伤，并有阻断RNA和蛋白质产生的抑菌作用。其可穿过胎盘在羊水中达到较低的药物浓度［16］。此类药物对未成熟的软骨和骨骼有很强的亲和力，可能会损害未发育成熟的动物造成关节疾病，其严重程度与用药剂量及时间有关［16］。有研究称使用该类药物可发生脊髓脊膜膨出、脑积水、尿道下裂、腹股沟疝、双侧髋关节发育不良及房间隔缺损等［17-18］，但是否与所使用的药物有关尚未得到证实。在妊娠前，使用该类药物致畸率不高。不推荐在妊娠期间使用，仅在一线及二线药物无效的情况下考虑使用，可选择环丙沙星和诺氟沙星。
5.甲氧苄氨嘧啶：属于C类。可抑制细菌叶酸产生。在怀孕第一个月使用此类药物会出现结构缺陷，如神经管和心血管异常［12,14,18］。给予妊娠期老鼠高剂量甲氧苄氨嘧啶，新生鼠可出现腭裂，但在人体上没有证实［16］。在孕前期应尽量避免使用。
6.甲硝唑：属于B类。杀菌性抗生素。即使经阴道使用，甲硝唑也能在胎儿体内达到高血药浓度［16］。在动物实验中，有诱变和致癌作用，但并没有在人体发现［16,19］。此药物不建议妊娠期间使用，应该只应用于有生命危险的厌氧菌感染。
7.四环素类：属于C和D类。可抑制细菌蛋白质生成而产生抑菌性。考虑到四环素可以穿过胎盘并牢固的结合钙，在妊娠4个月后禁忌使用。四环素类药物可附着在发育中的牙齿与骨骼上产生黑色沉淀导致牙齿脱落以及骨骼生长抑制［16］；也可以导致胎儿左室流出道梗阻，胎儿轻度功能障碍和严重的母体肝毒性［12］。在妊娠前3个月，四环素类被用作二线抗生素。
8.磺胺类药物：属D类。该类药物可以抑制细菌的新陈代谢。其可穿过胎盘在胎儿体内达到高血清水平。在病例对照研究中，它可导致无脑儿，左心发育不良，主动脉缩窄，后鼻孔闭锁，横向肢体缺陷以及膈疝等概率增高［17］。此外，一些学者认为妊娠后期接触磺胺类药物会有产生小于胎龄儿的风险［12］。在临分娩时使用易发生核黄疸。
9.氨基糖苷类：属于D类。具有抑制细菌蛋白质合成的抑菌作用。使用该类药物后，可立即穿过胎盘，累积在血浆、羊水和肾脏中［16］。已证实其具有新生儿耳毒性（妊娠前4个月最敏感）。在动物研究中，具有胎儿肾毒性［6］，尚未在人体上证实。但考虑到此类抗生素可在胎儿肾脏达到非常高的浓度，它也有可能对胎儿肾脏造成损伤。因此，妊娠期应避免使用氨基糖苷类，只在危及生命的感染时给予，并时刻监控其在母体血液中的水平。
10.大环内酯类：属于B类。抑菌性抗生素，可抑制细菌蛋白质的合成。它们胎盘穿过率低，在孕妇和胎儿中的血药浓度较低并且易变。多数研究认为大环内酯类抗生素在孕妇和胎儿内均不产生严重的不良影响［16］，但也有报道称使用大环内酯类抗生素会使胎儿的心血管畸形（尤其是室间隔缺损和房间隔缺损）、幽门狭窄及自然流产概率增高［4］。某些大环内酯类在妊娠期（尤其是妊娠末期）使用可能有可逆的肝毒性，尚无胎儿受损的报道［16］。大环内酯类不是妊娠期使用的一线抗生素，如必须使用，最好的选择是红霉素［18］。
(二)妊娠合并尿路感染的抗生素选择
无论是有症状的尿路感染还是无症状菌尿，其诊断关键都是清洁中段尿培养。使用抗生素治疗前应作清洁中段尿培养，尿培养结果出来之前，应根据临床上最常见致病菌及其敏感性开始经验性治疗，然后，根据药敏结果选用敏感的抗生素治疗。怀孕期间对抗生素的选择既要考虑药物有效性及低耐药性，更要考虑避免对孕妇和胎儿产生的不良影响，尽量选择对胎儿无毒性和致畸性的药物。
现在没有证据证明对于妊娠期尿路感染，保守治疗和应用抗生素治疗哪个是最佳选择，但妊娠期尿路感染未及时治愈会产生严重的不良反应。然而，现在也未能有最佳的用药选择及治疗方案。欧洲泌尿外科协会给出关于妊娠期尿路感染治疗的如下建议：
1.无症状菌尿：呋喃妥因mg12h1次，连续3~5d，患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的胎儿禁用［8］；阿莫西林mg每8h1次，连续3~5d；阿莫西林-克拉维酸mg每12h1次，连续3~5d；头孢氨苄mg每12h1次，连续3~5d；磷霉素3g（单剂量）；甲氧苄氨嘧啶每12h1次，连续3~5d；避免在妊娠第1个月及分娩晚期使用［20］。但对于上述治疗方案亦存在不同的看法［21-24］:有学者认为,治疗成功的关键在于根除细菌，而不是治疗时间，建议7～10d疗程，治疗1～2周后复查尿培养，阴性结果提示治疗成功，阳性结果则更换不同抗生素再治疗7～10d，随后予抑菌治疗(睡前口服呋喃妥因50mg或头孢呋辛～mg)，直到产后6周［25］。
2.肾盂肾炎：头孢曲松静脉注射或肌肉注射每天1~2g；氨曲南静脉注射每8~12h1g；哌拉西林-他唑巴坦静脉注射每6h3.~4.5g；头孢吡肟静脉注射每12h1g；亚胺培南-西司他丁静脉注射每6hmg；氨苄青霉素静脉注射每6h2g；庆大霉素3~5mg/(kg·d),分3次静脉注射。临床症状改善后，推荐由肠外治疗改为口服治疗7~10d［20］。大多数学者认为，首选头孢菌素类［21,25］（根据药敏选择头孢曲松、头孢吡肟、亚胺培南-西司他丁钠、哌拉西林-他唑巴坦或氨苄西林等），静脉给药治疗应持续到体温正常后48h，出院后继续予口服抗生素10～14d［6］。
妊娠期尿路感染复发率多达三分之一［12］，故应该在尿路感染症状消失后再进行1~2次的尿培养。如果尿培养显示依然有感染情况，患者应该接受为期更长的抗生素治疗（见上文），直到分娩后6周［18］。
四、妊娠期尿路感染的预防
除积极治疗外，有效的预防妊娠期尿路感染也很重要。注意加强妊娠期局部外阴卫生，尤其对有个人尿路感染史和家族尿路感染史的患者更应该每日换洗内裤，清洗外阴；坚持多饮水，每2~3h排尿1次，起到冲刷膀胱和尿道的作用；尽量左侧卧位，避免仰卧位，利于尿液引流；避免或节制性生活，尤其在妊娠前3个月和后3个月，性生活后应立即排尿［8,17］；加强孕期营养；及时发现并纠正贫血；增强抵抗力。
参考文献（略）
尹友生,孙维言.妊娠合并尿路感染的诊断与治疗［J/CD］.中华肾病研究电子杂志,，4(4)：-.
尹友生孙维言赞赏
