姜泓,白雪帆
西安医院
广义地讲，急性肝衰竭（ALF）既包括急性也包括亚急性肝衰竭。
ALF曾有过多种名称，如暴发性肝衰竭、急性肝坏死、暴发性肝炎、暴发性坏死等，但是多数专家认为，ALF是更为恰当的病名。
在发达国家，每年ALF的发病率不足0.5/10万人；在美国，每年发病人数仅约人；在欧洲，ALF大约占所有肝移植患者的8%。由于部医院/中心救治前即已病故，估计实际发病率高于目前的报道。
年Try等最早定义了ALF，指出该病系一种严重的肝损伤，肝性脑病发生在首发症状出现后的8周以内，且患者此前没有基础肝病。当前多认为ALF要具备明显的凝血功能异常，表现为国际标准化比值（INR）＞1.5，可伴发不同程度的肝性脑病，既往没有慢性肝病，病程在26周内。
目前ALF的诊断标准多达40余种，但仅发表于年-年的4种诊断标准/方案获得了国际上大多数专家的认可，并被广泛应用（表1）。
表1诊断方案中，O′Grady的诊断标准在美国和欧洲国家应用较多，而日本主要应用日本自己制订的诊断标准。
我国制订的肝衰竭诊治指南(年版)，急性与亚急性肝衰竭的诊断标准与上述方法类似，主要区别是：
(1)ALF须在2周内出现Ⅱ度或以上肝性脑病，而亚急性肝衰竭要求2～26周出现严重肝损伤的临床表现；
(2)亚急性肝衰竭可以没有肝性脑病；
(3)亚急性肝衰竭要求有“黄疸迅速加深，血清TBil＞10倍正常值上限或每日上升≥17.1μmol/L”。
由于ALF的病因不同，除了ALF或急性重型肝炎，中国的诊断标准对黄疸的程度有一定的要求。
当前，国际上对于纳入ALF诊断标准中的意识障碍/肝性脑病的轻重尚无统一量化的裁定标准，此外对于大多数标准中反映凝血功能障碍的INR是否合适也无一致意见。
各种诊断标准/方案中，差别较大的就是首发症状（多为黄疸）到出现肝性脑病或肝衰竭表现的时间。超急性肝衰竭是指在肝性脑病后7d内出现的一种特殊的ALF，多见于过量服用对乙酰氨基酚（APAP）的患者，也见于HAV、HEV感染的患者。
超急性肝衰竭的预后与病因密切相关，但重度肝性脑病者有较高的病死率。欧美国家应用较多的O′Grady标准中的ALF（指病后4周内出现的肝衰竭）多见于HBV感染者，而亚急性肝衰竭更多见于除APAP外的其他药物性肝损伤（DILI）或原因不明的肝病。亚急性肝衰竭预后较差，预后未必与肝性脑病有关，此类患者病程进展较缓，因此有较多的机会接受肝移植治疗。
ALF的病因在全球不同国家和不同地区差别较大。在发达国家，应用肝毒性药物特别是过量服用APAP是ALF的主要病因，而在发展中国家，肝炎病毒感染，特别是甲型、乙型和戊型肝炎病毒的感染，是导致ALF的主要原因。由于不同病因的ALF临床表现、预后及救治方法有明显差异，当遇到ALF的患者时，尽早查明病因是非常重要的。
病毒性肝炎与ALF
近30年随着多种肝炎病毒疫苗的广泛接种及公共卫生的进步，与各种肝炎病毒特别是HAV和HBV感染相关的ALF在发达国家已大幅度减少。尽管如此，与HAV和HBV感染相关的ALF仍占所有ALF病例的10%，HEV感染相关的ALF约占2%。此外，单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒及腺病毒感染引起的ALF也时有发生。与此相反，在亚洲国家、少数欧洲国家和其他发展中国家，各类肝炎病毒感染导致的ALF仍占比较高，如印度，HEV感染相关的ALF占所有同类病例的50%；而在日本，超过40%的ALF病例是由于HBV感染所致；在西班牙，HBV感染仍然是ALF的常见病因。在中国，不同作者的报道在病因构成上差别较大，有学者报告DILI占ALF的435%，而病毒感染引起的ALF仅占11.3%，不明原因的ALF占29.38%；Wang等也报告了一组共11例HBV感染引起的ALF。
甲型肝炎
据世界卫生组织（WHO）统计，每年全世界约有万人罹患甲型肝炎，其中仅有少数患者发展至ALF；而HAV感染相关的ALF约占全部ALF患者的3%。HAV相关的ALF多预后良好，约有70%的患者可自行康复，但是仍有约30%的患者需要肝移植或者死亡。某些特征和检查指标可用于HAV相关性ALF的预后判断，如肌酐＞2倍正常值上限、ALT＞IU或者需要用升压药或插管通气治疗的患者一般预后不佳，非酒精性脂肪性肝病或酒精性脂肪性肝炎患者感染HAV后发生慢加急性肝衰竭（ACLF）的可能性也比较大。对临床经过良性的急性甲型肝炎与HAV引起的ALF进行比较，除了凝血酶原活动度差别较大外，还发现后者体内分离的HAV的5′端非编码区核苷酸替代性变异的概率比前者明显减少，这一现象可以说明5′端非编码区核苷酸替代性变异很少的HAV病毒株比替代变异较多的病毒具有更强的致病性/毒力。
乙型肝炎
在美国，HBV感染相关的ALF大约占所有ALF的7%。而在中国，单纯HBV感染导致的ALF、亚急性肝衰竭和HBV-ACLF占17.12%，也有报告在ACLF患者，HBV感染所致者中占70%。临床上见到的ALF多为亚临床感染患者体内HBV的再激活（HBVractivation,HBVR）所致。HBVR定义是：既往未检出HBVDNA的患者再次出现HBVDNA，且HBV载量至少呈10～倍的增加，伴有ALT3倍以上增高或＞U/ml。
HBV核心启动子区的变异可以引起HBV复制的增强，常常继发强烈的免疫反应和ALF。慢性HBV感染及既往HBV感染已经清除的患者，可以因多种原因特别是应用免疫抑制剂或化疗药时发生HBV复制重新活跃。最易导致HBVR及继发HBV相关ALF的免疫抑制药物分别是：蒽环类B淋巴细胞清除剂如阿霉素、表阿霉素、柔红霉素等及糖皮质激素，后者呈明显的剂量和疗程依赖性。应用利妥昔单抗者如果不注意监测和预防性抗HBV治疗，可以有高达7%～32%的患者因HBVR导致ALF进而死亡。已有报道应用某些抗炎药如TNFα抑制剂以及甲氨碟砱可以引起较高概率HBVR的发生。
HBV相关ALF的预后较差，大约3/4的患者需要肝移植或者不治身亡。预后不良的相关因素包括高龄、合并酒精性肝病、服用APAP等肝毒性药物。白种人感染D型HBV较易发生ALF，但在亚裔人群，由于HBV围生期感染率较高，很少出现HBV相关的ALF。
预防HBVR及HBV相关ALF发生首先应筛选和管理高危人群，血液系统恶性肿瘤患者在接受治疗前均应筛查HBV标志物，而HBsAg或单独抗-HBc阳性者在启动化疗和免疫抑制剂治疗前也应进行检测，在治疗期间则应每月检测HBVDNA、HBsAg和肝功能。预防性抗HBV治疗（PAT）是此类患者的优先考虑，与未进行PAT的患者比较，接受化疗的乙型肝炎或HBV携带者进行PAT可以使HBVR发生减少87%。用于PAT的药物应首选恩替卡韦或替诺福韦，有报道用恩替卡韦进行PAT后因为HBVR导致的化疗中断率从18.3%降至1.6%，另有报道一组25例进行化疗的HBV感染者没有1例发生HBVR。许多国际指南指出，PAT应当用至化疗或免疫抑制治疗结束后6个月，B淋巴细胞清除剂应当用至结束后至少12个月，且停用抗HBV药后至少还应定期监测HBVR12个月。
丁型肝炎
慢性乙型肝炎合并HDV感染易引发ALF，虽然ALF在HBV慢性感染者中的发生率不足1%，但是一旦混合感染HDV，ALF的发生率可增至20%。重叠感染HDV的乙型肝炎患者，ALF的发生率约为5%，且易于导致乙型肝炎的慢性化。有报道高龄、男性、INR较高、高胆红素血症及血小板减少等均是HDV感染相关ALF预后不良的影响因素。
戊型肝炎
在发展中国家，约40%的ALF起源于HEV感染。而在发达国家，约有3%～50%的戊型肝炎在接诊时误诊为DILI。孕妇特别是怀孕后3个月感染HEV后易发生ALF。戊型肝炎总体病死率为0.2%～1%，但是来自印度的报显示孕妇感染HEV后病死率高达33%～71%。有研究认为体液免疫失衡及固有免疫的反应过度，可能是孕妇戊型肝炎高病死率的原因。
其他
少见的病毒感染随着化疗和免疫抑制药物的广泛应用，一些少见的病毒如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒和腺病毒（特别是C组5型）感染，能够伴发ALF。
总之，病毒感染特别是嗜肝病毒感染，仍然是ALF的主要病因。早期诊断包括病原诊断，有助于及时和有针对性的治疗。
DILI与ALF
虽然ALF的病因很多，但药物诱导的ALF（DI-ALF）占据了美国ALF所有病因的40%～50%，占英国ALF病例的40%～70%。其中过量服用APAP是部分发达国家DI-ALF的主要原因，而非APAP引起的ALF大约占所有DI-ALF病例的11%。本节主要介绍过量服用APAP导致的ALF。
APAP作为有效且比较安全的退热止痛药，自年以来即得到全球患者的广泛应用。该药不仅作为单一药物，也作为复方药物的主要成份，被制成多种剂型。虽然每天摄入1～4gAPAP是安全的，但15～25g/d的过量服用屡见不鲜，由此造成的肝衰竭可导致25%的服药者死亡。在美国，约48%的过量服用APAP者系无意，主要是为了治疗或减缓疼痛，他们多服用含有麻醉剂和APAP的复方制剂；而约44%的过量服药者系有意（有自杀倾向）。
APAP的处方治疗剂量是～0mg/次，每4～6h服药1次，但每日总量不宜超过0mg。服药后的峰浓度在90min后，半衰期约2～3h，但过量用药者其血药峰浓度可持续超过4h。80%～90%治疗剂量的APAP在Ⅱ相时形成硫酸化或葡萄糖醛酸化的代谢产物，并排泌在尿液中，而约2%的药物以原形经尿液排泄。大约10%的药物经肝脏的细胞色素P（CYP）2E1氧化为有毒的产物，一种高度反应性的中间体——N乙酰苯唑亚胺醌（NAPQI）。常规剂量摄入的APAP仅产生少量的NAPQI，可以迅速地与肝脏的谷胱甘肽结合，形成无毒的硫醇尿酸或半胱氨酸化合物经尿排泄。还有少量的APAP可经髓过氧化物酶或环氧酶氧化代谢。
在过量摄入APAP时，其代谢的主要途径——硫酸盐化和葡萄苷化作用被迅速地饱和，大多数APAP须经CYP2E1→NAPQI途径代谢，导致谷胱甘肽的快速耗竭和NAPQI的蓄积，后者可与肝细胞中的半胱氨酸基团结合形成NAPQI-蛋白加合物，此为不可逆的过程，生成的加合物可以直接对肝细胞造成氧化损伤并致肝细胞坏死。其他机制如线粒体损伤、核DNA的片段化及脂质过氧化，在APAP致早期肝细胞损伤中也起到重要作用。最终，线粒体的氧化应激可以促使线粒体的通透性转变孔开放，导致线粒体损伤，内膜蛋白如核酸内切酶G和凋亡诱导因子的释放，后者进一步引起DNA片段化及细胞坏死。由于CYP2E1主要集中在肝细胞中心区，所以是APAP相关肝坏死的主要病变部位。在APAP诱导的肝衰竭修复期，固有免疫、无菌性炎症及炎症小体的活化也起到重要作用。
过量服用APAP固然是发生ALF的主要原因，其他因素如是否有基础肝病、长期酗酒、营养不良、同时服用其他肝毒性药物、年龄、遗传背景等也与APAP中毒的易感性及发生ALF后病情的轻重相关。在美国，长期酗酒是APAP相关ALF最常见的高危因素。
APAP相关的ALF发病主要经历4个阶段：
第一阶段（病后24h），主要表现为恶心、呕吐、不适、困倦和出汗，此时AST、ALT多正常。
第二阶段（病后24～72h），第一阶段的症状缓解，ALT、AST可以升高，多在服药后24～36h发生，重症病例可以出现右上腹疼痛、肝肿大、黄疸和PT延长，可以伴发肾损伤（血清肌酐增高和少尿）。
第三阶段（病后72～96h），第一阶段的全身症状可以再现，AST、ALT明显升高，多超过U/L，AST可超过00U/L。黄疸、肝性脑病和乳酸血症可发生，若PT延长＞s，病死率可超过90%。急性肾损伤、急性胰腺炎可以出现，患者可死于多脏器功能障碍综合征。
第四阶段（病后96h～2周），渡过第三阶段者进入恢复期，此期多持续1～2周，重症病例可能需要更长的时间才能完全康复，组织学复常需要3个月，一般不会转成慢性肝病。
详细地病史采集及查体是确诊APAP相关ALF的基础，但是对于以肝性脑病就诊的患者，服药史往往无法准确获得，此时可以检测血中APAP，如果＞10mg/ml则应怀疑APAP相关性肝损伤。在病情及预后的判定方面，ALT明显不如PT和TBil重要，如果INR＞1.5且出现肝性脑病，应立即将患者转送至ICU及有肝移植条件的医疗单位救治。由于APAP-蛋白加合物的清除半衰期（平均约42h）明显长于原药APAP（平均约5.2h），因此对于在药物暴露12～24h就诊者或病因不明、病史不清的ALF患者，加合物的检测就有重要的诊断价值。既往检测加合物需要采用比较复杂的高压液相并电化学检测法，目前已报道开发了简便的定量免疫学测定方法。
引证本文：姜泓,白雪帆.急性肝衰竭研究进展［J］.临床肝胆病杂志,,34(9):-
（本文编辑：刘晓红）
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