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文章来源

中华肝脏病杂志，,28（4）:-

作者：朱冰辛绍杰游绍莉

DOI:10./cma.j.cn-0312-

摘要

肝衰竭前期患者肝功能急剧恶化，存在发生肝衰竭的风险，病死率较高。现就肝衰竭前期概念，特别是肝衰竭前期发展为肝衰竭的预警研究及治疗进展进行综述，以期加强临床医师对肝衰竭前期的重视，促进肝衰竭防治关口前移，提高肝衰竭救治成功率。

正文

一、

肝衰竭前期的概念

肝衰竭前期（pre-liverfailure）指患者肝功能急剧恶化，存在发生肝衰竭的风险，但尚未达到肝衰竭诊断标准的一种疾病状态。全球目前尚缺乏明确的统一诊断标准。一般肝衰竭前期的研究主要集中于乙型肝炎病毒（HBV）相关慢加急性肝衰竭（acute-on-chronicliverfailure，ACLF）的前期，其他病种或其他类型的肝衰竭前期研究不多见。我国目前对ACLF前期患者的诊断标准尚未形成统一意见，医院[1-2]、医院[3]先后提出不同的诊断标准。我国版的《肝衰竭诊治指南》[4]首次对肝衰竭前期的诊断标准进行了规定：（1）极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；（2）黄疸升高：总胆红素（TBil）≥51μmol/L，≤μmol/L，且每日上升≥17.1μmol/L；（3）有出血倾向，40%＜凝血酶原活动度（prothrombinactivity，PTA）≤50%（或1.5＜国际标准化比值（internationalnormalizedratio，INR）≤1.6）。

国外及我国香港、台湾地区研究者对肝衰竭前期的研究较早，他们采用慢性乙型病毒性肝炎严重急性发作（severeacuteexacerbation，SAE）的概念[5]。认为部分慢性乙型病毒性肝炎患者出现严重急性发作，有发展为慢加急性肝衰竭、甚至死亡的风险，是肝衰竭前期的危险疾病状态，但其诊断标准也未完全统一。临床诊断标准一般被定义为：丙氨酸氨基转移酶（ALT）≥10×正常上限值（normalupperlimit，ULN）；TBil≥3×ULN；肝功能有失代偿表现；尚未达到肝衰竭标准[6]。由于ACLF的诊断标准在我国、亚太地区、欧美地区均尚未统一，这也是肝衰竭前期的认识难以达成统一的原因之一。但是，肝衰竭前期是一种危险的疾病状态，加强肝衰竭前期患者的预警及防治关口前移，预防进一步发展为病死率较高的肝衰竭是目前专家的共识。

二、

肝衰竭前期的预警

肝衰竭病情进展急剧、病死率高，且目前救治手段缺乏。如果能在患者发生肝衰竭之前，对其进行早期预警，及时采取治疗干预阻止患者进入肝衰竭显得尤为重要。近几年来很多团队对肝衰竭前期患者发展为肝衰竭的预警方面做了较多的研究。

天津医科大学回顾性分析了例患者的临床资料[7]，入组慢性乙型病毒性肝炎SAE患者，TBil≥51μmol/L，且40%PTA70%。K-M法分析估算患者的生存率，并进行多元Cox回归分析。结果发现基线TBil、基线MELD评分、PTA水平和CTP评分可以早期预测进展为ACLF。单个生化指标用于预警在临床上简单便捷，但是敏感性及特异性较差，因此各研究团队纷纷建立数学预警模型，以期提高预警的准确性。

浙江大学医学院李兰娟院士团队进行了一项队列研究[8]。他们纳入的肝衰竭前期标准为：急性加重的慢性肝病；极度疲劳并伴有严重消化不良症状，例如明显的厌食，腹胀，恶心和呕吐；在短时间内出现黄疸，5mg/dl≤TBil10mg/dl,或每天升高1mg/dl；40%PTA≤60%或1.28≤INR1.50。入组肝衰竭前期患者共例、早期肝衰竭62例、中期肝衰竭例、晚期肝衰竭例。应用生存分析和Cox比例风险模型分析。发现ACLF前期患者在诊断后12周和24周的生存率与早期肝衰竭组患者生存率比较，差异无统计学意义。MELD评分、年龄，肝性脑病、甘油三酯水平和血小板计数是预后独立危险因素，进一步建立模型R=0.×年龄+0.×肝性脑病评分+0.×MELD评分-0.×loge血小板（10?/L）-0.×loge甘油三酯（mg/dl），并进行了验证队列验证，其受试者工作特征曲线优于MELD评分、MELD-Na评分及CTP评分。

我们研究团队也对肝衰竭前期患者建立了数学模型并建立验证队列进行验证[9]，肝衰竭前期标准采用TBil51.3μmol/L及40%PTA60%的慢性乙型肝炎患者，入组例患者建立培训队列及例患者的验证队列，观察4周内[（12.0±6.7）d]有9.9%的患者进展为ACLF。建立的模型为R=3.+0.×年龄-0.×PTA(%)+0.×TBil(μmol/L)+0.×D/T(%)-0.×Na(mmol/L)+0.×HBVDNA(log??IU/ml)。验证队列论证其受试者工作特征曲线优于MELD评分(AUCs=0.对比AUCs=0.)。

应用数学模型进行预后评估，虽然提高了预后的准确性，但是在临床上应用时，由于其计算的繁琐及不够直观，不容易推广应用。开发更便捷、直观的预后指标或更精确的生物学标志进行预后、预警可能是未来研究的方向。

三、

肝衰竭前期的治疗进展

对于HBV相关肝衰竭前期的治疗研究，主要集中于抗病毒治疗及激素治疗研究。在早先的研究中主要观察拉米夫定是否能改善慢性乙型肝炎SAE患者的病情恶性进展，结果有研究发现拉米夫定不能改善SAE患者的近期预后[10]，这似乎与临床不太相符合。台湾的Chien等[11]将该类患者进行分层研究，发现当TBil低于20mg/dl时患者服用拉米夫定抗病毒治疗可以改善近期预后，而当TBil超过20mg/dl时则不能改善生存率，提示早期治疗更重要。年台湾Tsai等[12]观察慢性乙型肝炎SAE患者，分别接受拉米夫定或恩替卡韦治疗，在血清胆红素水平升高至超过15mg/dl之前且HBVDNA大于10?拷贝/ml，患者分别开始抗病毒治疗，恩替卡韦组40例患者中有5例（12.5%）病死，拉米夫定组59例患者中有1例（1.7%）病死。多因素分析发现恩替卡韦治疗死亡率高于拉米夫定（P=0.）。另一位学者的研究[13]却得到了不同的结论，研究入组例恩替卡韦治疗的患者、例拉米夫定治疗的患者，单因素分析显示24周时拉米夫定组患者死亡率高于恩替卡韦组，而多因素分析显示运用何种抗病毒药物并不是导致患者死亡的危险因素。Chien等报道[11]失代偿肝硬化SAE患者采用拉米夫定治疗，如果在血清胆红素水平升至20mg/dl以上，即使HBVDNA迅速下降，也不能促进肝功能的改善。随着拉米夫定逐步退出市场，目前更倾向于使用恩替卡韦抗病毒治疗，在临床上我们也未观察到拉米夫定更强的优势。以上研究提示关键还是在于抗病毒药物的早期使用。

皮质类固醇治疗重症慢性乙型肝炎自年代起开始活跃[14]，但是其结论一直存在争议。激素治疗最主要的顾虑在于会增加感染的风险，同时使用激素可能会增强HBV的复制。日本Fujiwara等在肝衰竭前期的激素治疗方面进行了较深入的研究，分别于2、、、、、年发表了系列研究。日本在年至年期间，激素被引入大多数肝衰竭患者的治疗，但是有效率低于25%[15]。在年Fujiwara团队建立了慢性乙型肝炎SAE自己的标准为：PT小于正常对照的60%；TBil大于3mg/dl，ALT大于U/L；患者的总体状况较差，包括全身不适、疲劳、黄疸、水肿、腹水以及肝性脑病等[16]，满足以上条件的被定义为SAE，相当于肝衰竭前期。在2年的研究中入组22例患者，11例患者在诊断SAE后10d内接受了60mg或更大剂量激素治疗（早期大剂量组），激素治疗持续时间中位数是5d。对照组11例患者中未接受激素治疗4例，或接受激素治疗距离诊断时间超过10d后应用（7例），早期大剂量组11例患者中的10例幸存下来，对照组中只有2例生存（P0.）。结果提示大剂量皮质类固醇激素的引入可以逆转威胁生命的临床病情恶化，但是需要在病程早期大量应用。在研究中也没发现因为激素治疗导致HBV在短期内复制升高。他们的结论提示早期大量激素治疗有利于肝衰竭前期患者病情的恢复。Fujiwara团队在年的研究中，他们采用历史对照，仍按照年标准入组患者，主要观察激素联合核苷类似物抗病毒药物（NA）的情况，回顾性分析（-年）入组16例患者进行观察，前瞻性分析（-年）入组26例进行观察。发现在回顾性研究中16例患者（未使用NA）中只有4例（25%）恢复，在前瞻性研究中的17例患者（17/26，65%）康复[15]。前瞻性分析中17例早期接受激素治疗的患者（诊断10d内应用激素），无论是否接受抗病毒治疗（10例联合NA，7例未联合NA），15例（15/17，89%）患者康复。5例延迟治疗的患者（诊断到使用激素治疗时间超过10d）死亡。同时观察到在激素联合NA的患者HBVDNA在治疗的4周内均显著下降。作者再次证明即使抗病毒联合激素治疗，早期应用激素的重要性。此后，Fujiwara团队进一步开展前瞻性激素联合NA治疗的系列研究[17-20]。按照之前SAE诊断标准入组，并在诊断10d内应用激素治疗，患者生存率达70%，并进一步证明HBVDNA的快速下降有利于病情的恢复及早期激素治疗联合NA治疗更有利于肝衰竭前期状态患者的恢复。

毛青教授团队[21]入组例肝衰竭前期患者（TBil≥μmol/L，ALT≥5×ULN，PTA40%），治疗组56例，在抗病毒等基础治疗上加用地塞米松10mg/d，共5d，静脉注射治疗。对照组例，予常规抗病毒等基础治疗。结果显示激素治疗组ACLF的发生率及生存率（分别为8.9%，96.4%）优于对照组（分别为70.2%，52.6%；两组比较，P值均0.）。地塞米松治疗是影响生存的独立危险因素[P0.，优势比（OR）=0.]。两组患者HBVDNA下降趋势没有统计学差异。He等[22]对重度乙型肝炎的激素治疗进行了Meta分析，搜索了8项对照临床试验，其中纳入重度乙型病毒性肝炎患者例，Meta分析研究结果显示肝衰竭前期患者（例）应用激素治疗可提高生存率(RR=1.，P=0.)，但例肝衰竭患者的对照研究未显示有差异(RR=1.，P=0.)。同时，在该Meta分析中也明确了联合NA抗病毒治疗疗效更好。综上研究，多数结果提示肝衰竭前期治疗策略应积极结合抗病毒的基础上，早期应用激素有效抑制宿主中过度的宿主免疫反应可能是较好的肝衰竭前期治疗方法[11，23]。一旦病情进展为肝细胞坏死严重的肝衰竭阶段，抑制炎症反应也不足以提供肝细胞再生的机会，但是关于激素使用的剂量和疗程依然是临床亟待解决的问题，毕竟激素的不良反应显而易见。

总之，由于肝衰竭病死率高，目前治疗手段有限，探索肝衰竭前期状态的精准预后及采取积极治疗措施，关口前移进行防治是我们提高肝衰竭救治成功率的重要手段。

参考文献

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